Investigación

“Seguridad en los pacientes en tratamiento anticoagulante oral crónico con anticoagulantes orales de acción directa (dabigatran, apixaban, rivaroxaban) comparado con acenocumarol en autocontrol”

Investigador principal: NEKANE CAPETILLO ARRANZ

Coinvestigadores: Tayda Alvariño Barreno (OSI Donostialdea), Nerea Colera Intxausti (OSI Donostialdea), Eduardo Tamayo (Asociación Gipuzkoana de Anticoagulados)

INTRODUCCIÓN

El Tratamiento Anticoagulante Oral (TAO) es una medida terapéutica preventiva en enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (uso más habitual), enfermedades valvulares y trastornos tromboembólicos venosos, en las que existe un mayor riesgo de tromboembolismo.

Ha demostrado ser efectivo en la prevención de las complicaciones asociadas en estas enfermedades, aunque también aumenta el riesgo de hemorragia [1,2]. 

Su uso ha ido aumentado progresivamente en los últimos años [3,4]. Aproximadamente el 1.7–2 % de la población española sigue este tipo de tratamiento y la cifra llega hasta el 9–10 % en los mayores de 65 años, aumentando alrededor de un 10% por año [5].

Con el envejecimiento poblacional la prevalencia de enfermedades crónicas ha aumentado, y los servicios de hematología que han estado realizando el control de los pacientes con tratamiento anticoagulante se están sobrecargando, teniendo que involucrarse los profesionales de atención primaria en el mismo.

En el tratamiento con los antagonistas de la vitamina K la eficacia va ligada al mantenimiento del paciente dentro de un determinado rango de INR (tiempo de protrombina, que se expresa como cociente internacional normalizado), que es entre 2 y 3 en el caso de la fibrilación auricular en pacientes que no tienen prótesis valvulares mecánicas. [6,7]. Sin embargo, se ha visto que en el 35-40 % de los casos el INR está fuera del rango terapéutico [1–3,5], asociándose con nuevos eventos cardiovasculares como trombosis debida a un INR bajo o hemorragia a consecuencia de un INR alto [3,8,9]. Esto hace necesario un seguimiento estrecho. 

Los pacientes juegan un papel fundamental en este seguimiento y por eso se ha investigado en diferentes estudios el control del INR mediante autogestión de los pacientes [10,11] demostrando que el tiempo dentro del rango terapéutico aumenta cuando es el propio paciente quien controla el tratamiento, bien sea mediante autoanálisis, bien mediante autocontrol [10-13]. En el autoanálisis es el paciente quien obtiene el INR y son los profesionales quienes ajustan la dosis. En el autocontrol, además de obtener el INR, son ellos mismos quienes ajustan el tratamiento. 

Múltiples ensayos clínicos han evaluado la eficacia de la autogestión del TAO y sus resultados se engloban en una revisión sistemática y un meta-análisis [16,17], que concluyen que el autoanálisis, con o sin autocontrol, se asocia con menos muertes y menos eventos tromboembólicos, sin aumento del riesgo hemorrágico [13–15]. 

Los estudios integrados en estas revisiones se realizaron en el ámbito hospitalario con controles por parte de hematología y con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, y sólo uno se ha realizado íntegramente con acenocumarol (el antagonista de la vitamina K más utilizado en nuestro medio) [18]. 

Recientemente, se ha publicado un estudio realizado íntegramente en atención primaria y con acenocumarol, del que se extrae que el porcentaje de mediciones dentro de rango fue mayor, disminuyen las complicaciones y la calidad de vida mejora en aquellos pacientes que han realizado un programa de autocontrol del tratamiento anticoagulante [19].

Por otra parte, el TAO con los anticoagulantes de acción directa (ACOD) no requiere monitorización del nivel de anticoagulación. Se aprobaron inicialmente para la prevención de embolismo venoso en pacientes con cirugía de prótesis de cadera o rodilla, y actualmente está aprobada la indicación de prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Los estudios comparativos realizados entre los ACOD y warfarina demuestran que hay una disminución significativa de ictus, sangrado intracraneal y mortalidad, aunque aumenta el número de sangrados gastrointestinales en el primer grupo. El resto de hemorragias mayores estudiadas fueron similares en ambos grupos [20,21]. Es por ello que el antecedente de hemorragia intracraneal o el alto riesgo para la misma en pacientes con antecedente de ictus isquémico se consideraría indicación para el tratamiento con ACOD.

Algunas situaciones relacionadas con el control del INR como la imposibilidad de acceso al control convencional o el mal control a pesar de un buen cumplimiento terapéutico serían subsidiarias de tratamiento con los ACOD [20].

Sólo hemos encontrado un estudio en el que se comparara el acenocumarol con un ACOD (en este caso dabigatran) [23], ya que la mayoría de los estudios están realizados con Warfarina por ser el anticoagulante más utilizado.

En el estudio mencionado concluyen que, aunque el riesgo de ictus o embolia no difiere significativamente en ambos grupos, el riesgo de hemorragia mayor es significativamente mayor en el grupo acenocumarol. Utilizan un INR entre 2 y 3,5 que es más amplio que el utilizado por nosotros y tras ajustarlo se ve que el 35,6% está por encima de 3, en teoría aumentando el riesgo de hemorragia.

Mediante autocontrol suele aumentar el tiempo dentro de rango terapéutico, y nos planteamos si los resultados respecto a las hemorragias podrían haber sido diferentes de haberse utilizado este tipo de control.

En los casos en los que la indicación para los ACOD son la inaccesibilidad al control habitual o el control subóptimo, con el porcentaje de tiempo en rango terapéutico inferior al 65%, podría indicarse el autocontrol como medida de mejora antes de realizar un cambio de tratamiento. Se ha visto que el autocontrol es, además, coste efectivo comparándolo con el control convencional o con el tratamiento con el dabigatran [24].

Por todo esto nos planteamos un estudio comparativo entre los pacientes tratados con ACOD y el tratamiento con acenocumarol en autocontrol para identificar los eventos hemorrágicos y tromboembólicos que hay en cada uno de ellos.

Si las complicaciones fueran menores en el segundo grupo podría suponer una alternativa a los ACOD en los casos en los que el mal control es el motivo de indicación.

BIBLIOGRAFÍA

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HIPÓTESIS

En pacientes en tratamiento con acenocumarol en autocontrol el número de complicaciones es inferior que en los que toman anticoagulantes de acción directa (dabigatran, apixaban, rivaroxaban). 

OBJETIVO

1. Describir los eventos adversos incidentes en el grupo de sujetos en tratamiento con ACOD y acenocumarol en autocontrol 

2. Comparar los eventos adversos ocurridos en cada grupo. 

METODOLOGÍA

Diseño: Estudio prospectivo-retrospectivo, multicéntrico, observacional de 1 año. 

Ámbito y Sujetos a estudio 

Pacientes mayores de edad que lleven un mínimo de 6 meses en tratamiento con anticoagulante oral por fibrilación auricular no valvular, sin otros criterios de exclusión. 

Los pacientes en tratamiento con ACOD serán seleccionados de las UAP Alza, Donibane-Lezo y Hernani-Urnieta-Astigarraga, de los cupos de los profesionales médicos participantes. 

Los pacientes en tratamiento con acenocumarol en autocontrol serán los pacientes con fibrilación auricular inscritos en la Asociación Gipuzkoana de Anticoagulados (AGIAC) por ser actualmente el único referente posible. 

Variables: 

La variable principal de resultado es la ocurrencia de eventos adversos. Se considerarán los siguientes eventos: 

– Muerte 

– Hemorragia mayor: 

  • a. Hemorragia mortal  
  • b. Hemorragia intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, pericárdica, intraarticular, intramuscular con sd compartimental 
  • c. Hemorragia con descenso de la Hb ⋝20g/l o que requiera transfusión de 2 concentrados de hematíes o más. 

 

– Hemorragia menor: epistaxis, hematuria (microscópica o macroscópica), hemorragia conjuntival, gingivorragia, hemorragia digestiva (rectorragia, melenas, hematemesis), hemoptisis, metrorragia 

– Eventos tromboembólicos: stroke, AIT, embolismo arterial, TVP sintomática, embolismo pulmonar. 

Como variables de control se considerarán la edad, el sexo la antigüedad del diagnóstico, la fecha de inicio del tratamiento, otros tratamientos activos (prescripción crónica y demanda), así como la presencia de comorbilidades (crónicas o agudas intercurrentes) de interés. 

OBTENCION DE LOS DATOS

Tras obtener la autorización pertinente por parte del CEIC y del equipo directivo de la OSI Donostialdea, los profesionales médicos participantes en el estudio, en el contexto de su actividad asistencial, registrarán los datos de sus pacientes. 

La información relativa a los pacientes en autocontrol será aportada por la Asociación Gipuzkoana de Anticoagulados a través de un participante en el equipo autorizado para la explotación del registro de seguimiento al que estos pacientes están sometidos , mediante la aplicación TAONET. 

Se obtendrá información del último año natural en tratamiento con los fármacos de interés con el fin de evitar sesgos debidos al impacto de la estacionalidad en la ocurrencia de eventos adversos. 

Estos datos serán almacenados de forma anónima en una base de datos confeccionada para este fin y serán tratados de acuerdo con la ley de protección de derechos de los pacientes (Ley 15/2002). 

Análisis estadístico y tamaño muestran

Las variables categóricas se describirán con frecuencias y porcentajes (%). Las variables continuas con medias y desviaciones estándar si tienen una distribución Normal o con medianas y rangos intercuartílicos (IQR) si su distribución es distinta a la Normal. Las comparaciones entre los dos grupos se realizarán con el t-test de Student o el Wilcoxon rank-sum test para las variables continuas, mientras que las comparaciones de las variables categóricas se realizarán con el chi-square test. Se considerarán como estadísticamente significativos aquellos resultados con p-valor<0.05. 

Los resultados de interés se presentarán como diferencias de porcentajes con sus respectivos Intervalos de Confianza al 95% (IC 95%). En el caso de que haya diferencias entre los resultados de interés, entonces se implementarán modelos de regresión logística binaria para explorar más a fondo los posibles factores asociados a las diferencias observadas y/o para ajustar para las posibles diferencias basales entre los dos grupos. Los resultados de estos modelos se presentarán como Odds Ratios (OR) con sus IC 95%. Los análisis estadísticos se realizarán con el software SAS 9.3. Todos los análisis se realizarán por las estadísticas de la Unidad de Investigación de AP-OSIS de Gipuzkoa. 

 

Tamaño muestral 

Se estima que se reclutarán n=180 sujetos en el grupo de Acenocumarol y n=260 sujetos en el grupo ACOD. Se espera que las diferencias en las complicaciones entre los grupos serán del 10%, siendo los respectivos porcentajes alrededor de 10% en Acenocumarol y 20% en ACOD. El número de sujetos arriba mencionado proporcionará una potencia del 80% para detectar dicha diferencia. Asimismo, este número seria suficiente para realizar modelos de regresión logística multivariante incluyendo hasta 6-7 variables de ajuste en caso que fuese necesario (D.G. Altman, Practical Statistics for Medical Research, 1992). 

 

Limitaciones 

La principal limitación de este trabajo reside en la representatividad de la muestra, ya que procede de un bajo número de cupos médicos, por razones pragmáticas. Sin embargo, el elevado número de pacientes sometidos a este tipo de tratamientos, la metodología de análisis estadístico propuesta así como el objetivo meramente descriptivo de esta propuesta, hacen que la mencionada limitación no afecte a la pertinencia del trabajo propuesto. 

Otra limitación a considerar es la complejidad de los eventos descritos en lo que a su causalidad se refiere. Se recogerán las principales variables de control que pudieran generar confusión en este sentido, pero es un limitación que merece la pena señalar. 

 

Plan de trabajo y cronograma 

1. solicitud de autorizaciones 

2. preparación de la base de datos 

3. extracción de datos 

4. revisión y depuración de la base de datos 

5. análisis de datos 

6. interpretación de los mismos 

7. difusión de resultados 

Presupuesto

Este trabajo se va a desarrollar contando con los recursos humanos del equipo investigador y el apoyo de la Unidad de Investigación APOSIS de Gipuzkoa.